临床非酒精性脂肪肝临床试验的挑战和机

非酒精性脂肪肝病（nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是导致慢性肝疾病和肝相关的发病率及死亡率常见的原因，它包括非酒精性脂肪肝（nonalcoholicfattyliver，NAFL）和非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis，NASH）两种形式。流行病学调查显示，在西方国家有将近30%的成人和10%的儿童患有NAFLD。此外，研究表明NASH与额外的心血管事件发生，肝脏及肿瘤相关的死亡率增加相关。

迄今为止，FDA没有批准用于NASH的治疗手段。为此，美国食品药品监督管理局（FDA）和美国肝病研究学会（AASLD）举办了研讨会，以讨论NASH治疗临床试验发展的机遇和挑战，来自美国弗吉尼亚大学医学院内科学部的Arun等总结了讨论相关内容撰写了此综述，文章最近发表在Hepatology杂志上。

背景

NAFLD是一种临床组织学综合症，其组织学特点为显著的脂肪变伴有各种炎症，胞浆气球样变和纤维化。按照定义，仅在摄入酒精量极少（＜2-3单位每天）或者未摄入酒精时发生。NAFLD的主要危险因素包括超重，胰岛素抵抗，II性糖尿病，高血压，低水平的高密度脂蛋白和高甘油三酯血症。

NASH的组织学特点是脂肪变性，炎症和胞浆气球样变伴多量的细胞周围纤维化。然而，有些患者即便是有显著的组织学改变但常常无症状或者无特定的症状。此外，只有在发展为肝硬化之前治疗基础疾病才可能避免肝硬化，故缺乏特异性症状或体征对于要在进展为肝硬化之前诊断疾病来说是巨大的挑战。

NAFLD的晚期临床表现可出现黄疸、瘙痒、水肿、腹水、肝性脑病和胃肠出血等症状，反映了终末期肝疾病的出现。此外，NAFLD偶尔可能在有或者无清楚诱发因素的情况下出现亚急性肝衰竭。

迄今为止，尚无成熟的方法可用于区分可能会进展为相关肝脏疾病的患者和不会进展相关肝脏疾病的患者。因此，发展能够鉴别NAFLD高风险患者的诊断方法是研究优先考虑的问题。

临床试验终点的现状和挑战

1、基于症状和功能状态的终点

对于药品的常规审批路径而言，可将临床有意义的症状改变的测量用作主要终点。NASH显著的影响了患者生活质量的多个方面，因此成人和儿童NASH的生活质量相关评分都比健康对照组更低。

然而，很多NAFLD或NASH患者活动能力良好，能够维持工作以及日常活动。因此，需要在控制混杂变量（如肥胖，糖尿病和其并发症）的前提下，展开对NAFLD患者身体和精神障碍的频率和流行进行鉴别研究。

考虑到许多患者的病情并不会进展，故针对该类人群的干预应该是低风险的。但对于会进展为肝硬化的NASH患者，继续发展能够确定高风险人群的诊断方法及对他们进行合适的干预仍十分重要。

NASH一旦进展为肝硬化，肝功能会出现进行性损害，最终会导致多种症状的出现并损害患者的活动能力。此时，将患者的症状和活动能力作为临床终点的可行性较好。此外，在晚期疾病的研究中，对患者活动能力的评估很有价值。

为了评估临床试验的治疗益处，可能会选择或开发明确可靠的临床结局评估（clinicalout







































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