六味五灵片治疗慢性肝损伤研究进展

肝细胞损伤是各型肝病共同的病理基础，是各种原因引起肝脏疾病的共同表现。长期存在往往会导致肝纤维化，肝硬化甚至肝癌发生。因此防治肝损伤是临床肝病治疗的主要环节之一。随着中药的现代化发展，从传统中药中筛选出低毒、高效的抗肝损伤活性成分逐渐成为当前研究的热点和中西医结合肝病研究的重要领域[1]。其中，由解放军第医院研制的抗肝损伤中成药六味五灵片已经在临床应用47载，在控制肝损伤进展方面取得了显著成果。本文就肝损伤的发病机理、六味五灵片治疗慢性肝损伤的机理及临床应用进展进行综述。

1.肝损伤的发病机理

随着现代医学对肝损伤认识的不断深入，人们发现肝细胞损伤是一种由多因素介导的复杂的生物学过程，其机制十分复杂，主要包括免疫性损伤和化学性损伤，其中由各种原因引起的免疫性损伤是肝损伤的主要原因[2-3]。（1）免疫性肝损伤，免疫介导的肝细胞损伤是急、慢性病毒性肝炎和自身免疫性肝病肝损害的主要原因；细胞毒性免疫反应在药物性肝损伤中也起主要和间接的作用。参与免疫性肝损伤的各种免疫系统成分包括免疫细胞、细胞因子、炎症因子、补体系统等，它们是机体防御系统的重要组成成分，但是产生过多或功能缺陷又可以损伤肝细胞。肝脏可产生大量的细胞因子，肝库普弗细胞是机体组织中最大的巨噬细胞储库，并且肝脏也是全身细胞因子的效应器官。细胞因子是肝脏中多种细胞免疫反应的中介物，可以增强细胞毒性的免疫效应，具有炎症细胞的趋化和活化效应。在CCl4介导肝损伤和缺血再灌注肝损伤等动物模型中发现，TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子参与了肝细胞损伤[4]。另外，花生四烯酸在肝脏代谢产生炎症介质白三烯、血栓素、前列腺素作用于肝细胞可介导肝脏的炎症坏死。（2）化学性肝损伤，主要包括有：①脂质过氧化反应，氧自由基产生过度引起肝损伤，②肝细胞钙超载引起肝损伤，③脂肪代谢异常引起肝损伤，脂肪肝的发病诱因很多[5-6]，但根本原因为肝细胞中脂的氧化利用和转运障碍，导致磷脂的代谢障碍和载脂蛋白生成障碍，促进甘油三酯合成增加。④胆汁淤积等。肝损伤的机制是非常复杂的，是由多个细胞，多个环节，多个因素共同参与作用于肝脏细胞引起的。

2.六味五灵片抗肝损伤机理

尹常建《肝病用药十讲》[7]中记载，五味子既能酸敛益阴，又能益气生津，适用于肝病之肝肾阴虚，五味子对中毒性肝损伤有改善作用，能保护肝细胞，对各型肝炎均有降低转氨酶的作用。女贞子能补益肝肾，适用于肝肾阴虚之慢性肝炎。女贞子所含齐墩果酸等成分有护肝降酶功效，对各型肝炎之ALT升高者均可用之。莪术破血行气，消积止痛，常用于肝病之肝脾肿大。又因其有一定的抗肿瘤作用，故常用于原发性肝癌的治疗。连翘清热解毒、消肿散结。药理证明，连翘保护肝脏，促进肝细胞再生，加速肿胀的肝细胞消退，减少肝细胞的气球样变和肝细胞脂滴，促进肝糖元和核糖核酸的恢复，降低血清ALT活力，临床适用于各型肝炎。苣荬菜清热解毒，有良好的消除肝细胞炎症，防止肝细胞变性坏死，促进肝细胞修复，从而能降酶退黄。同时，苣荬菜挥发油能疏通门静脉循环，改善微循环，增强肝细胞代谢，从而促进肝细胞再生。组方中的灵芝孢子粉是采用灵芝中的有效成分孢子粉，凝集了灵芝的全部精华，能很好的调节机体的免疫功能，还具有诱导机体产生干扰素的作用。其中连翘和莪术还具有降低血脂的作用。肝损伤属于中医学的“胁痛”、“酒疸”、“药毒”、“臌胀”等范畴，历代医家对其病因病机进行了不断地研究探索，普遍认为感受时邪，或饮酒过度，或情志失调，或久病体虚等为常见病因，而“湿热相搏”则是其主要发病机理[8]。同时中医学认为，本病其损伤的脏腑主要是肝胆脾胃，所以气虚湿阻瘀血也是其发病过程中重要的病机。六味五灵片组方中采用了具有显著降酶效果的五味子，清热解毒的连翘，苣荬菜，活血化瘀的莪术，滋阴补肾的女贞子，以及提高机体免疫功能的灵芝孢子粉，针对慢性病人肝肾不足，气滞血瘀，邪毒瘀热互结的症候进行治疗，起到了抵抗外毒入侵，清热解毒，活血化瘀，肝肾双补的功效。

通过对六味五灵片药理实验证实，六味五灵片可以改善由药物、毒物等引起的大鼠急性和慢性肝损伤的程度，还可以提高机体的免疫功能以及改善肝纤维化的程度。六味五灵片抗肝损伤的机制为：（1）抑制磷脂酶A2活性稳定肝细胞膜；（2）选择性抑制与花生四烯酸发生级联反应的代谢酶（磷脂酶A2和脂质加氧酶），抑制血栓素、白三烯等炎性介质产生的肝细胞毒性作用；（3）具有T细胞活化调节作用、γ-干扰素诱发作用、NK细胞活化作用及胸腺外T淋巴细胞分化增强作用而达到重建机体免疫的功能；（4）抑制TGF-β的释放，减少肝星状细胞的活化，防止肝纤维化的发生。（5）对病变过程中的DNA损伤有明显的修复作用。

3.六味五灵片抗肝损伤临床应用

3.1慢性乙型肝炎在韩军等[9]关于六味五灵片治疗慢性乙型肝炎的临床研究中，入选了例慢性乙型肝炎患者，治疗组口服六味五灵片治疗，对照组选用双环醇片来治疗，疗程均为8周。评价患者ALT及肝损伤指数的变化以及总有效率。结果表明：六味五灵片治疗肝损伤8周的总有效率为80%。在治疗4周和8周末，六味五灵片对ALT中位数的改善明显优于双环醇，用药8周时，只有六味五灵片对肝损伤有显著改善。分析其机制，认为复方中药六味五灵片能在多环节、多层次、多靶位上发挥抗肝损伤作用，疗效优于只含单一有效成分的药物。在游绍莉等[10]应用六味五灵片治疗慢性乙型肝炎的临床研究中，对照组选用联苯双酯，在降低ALT方面优于联苯双酯；且停药3个月后反跳率较低，稳定性较好。研究表明六味五灵片对慢性乙型肝炎有较好的治疗作用，具有改善症状、护肝、降酶等作用，且疗效持久稳定，安全性好，未发现明显毒副作用。颜炳柱，高爱华[11-12]等人分别应用六味五灵片和恩替卡韦联合治疗慢性乙型肝炎，结果表明联合治疗组可明显促进慢性乙型肝炎患者肝功复常率及临床症状改善，尤其是能够明显改善慢性乙型肝炎肝纤维化程度。并且两者联合治疗CHB具有协同作用，可提高患者血清HBeAg/HBeAb转换率。研究中无严重不良反应发生，耐受性好，可提高远期疗效。另外六味五灵片和阿德福韦酯、拉米夫定联合治疗也均有报道[13-17]临床结果均表明六味五灵片联合抗病毒药物具有协同治疗的效果，加强抗病毒的作用，明显提高肝功能复常率，并且明显改善恶心、呕吐、黄疸、肝区不适等临床症状，疗效持久稳定，安全性好。

3.2酒精性肝炎临床研究证实[18]六味五灵片也能明显的减轻酒精性肝炎患者的肝损害，共入组68例酒精性肝炎患者，入选及诊断标准均根据年2月中华医学会肝脏病分会脂肪肝和酒精性肝病学组南京会议制定的酒精性肝病诊断标准[19]，治疗期间均戒酒，治疗组口服六味五灵片，对照组服用硫普罗宁片，疗程为24周。经过治疗后，治疗组在ALT、AST、ALP、GGT改善方面优于对照组，并且可以很好的降低血脂，通过B超影像学检查，治疗组轻、中、重度脂肪肝分别为9例、21例和6例，治疗后好转26例，总有效率为72.2%；对照组治疗前轻、中、重度脂肪肝分别为11例、16例和5例，治疗后好转14例，有效率为43.8%。由于酒精性肝病发病机制复杂，除乙醇的直接损害作用外，乙醇代谢也可以产生大量的氧自由基、干扰蛋氨酸代谢、脂肪素不平衡及肝脏脂质过氧化等也是导致肝脏损害的重要因素[20-21]。六味五灵片富含微量元素，可以有效地清除引起肝损伤的过氧化物和活性自由基，加强了肝细胞抗氧化能力；也可能为女贞子、连翘、苣荬菜的保肝利湿解毒等作用所致，其详细机制有待进一步研究加以明确。

3.3非酒精性脂肪性肝病在六味五灵片治疗非酒精性脂肪性肝病的研究中[22]，NAFLD患者57例随机分为两组，对照组患者给予控制饮食及减轻体质量等基础治疗，治疗组患者在上述基础治疗上加服六味五灵片，疗程均为12周。经过12周的治疗，治疗组患者血清ALT、AST、GGT，血脂TG、TCh、LDL-Ch、HDL-Ch及肝脏B超检查结果均较治疗前有所改善，表明六味五灵片对治疗NAFLD有一定疗效。另外在六味五灵片联合二甲双胍治疗非酒精性脂肪性肝炎45例的研究中[23]，两组患者均采用调整饮食、适量运动，控制体重等综合治疗。治疗组患者予六味五灵片和盐酸二甲双胍片；对照组患者只口服盐酸二甲双胍片；总疗程均为24周。结果表明，六味五灵片联合二甲双胍治疗NASH患者，其血脂、肝功能、肝纤维化指标、超声影像等均有明显改善，疗效显著，明显优于单用二甲双胍组。此外，杜彬等[24]也发表文献指出：采用六味五灵片联合盐酸二甲双胍片治疗脂肪肝61例，治疗后95.1%的患者经过B超检查提示脂肪肝消失或得到明显改善，且治疗组治疗后的肝功能指标（ALT、GGT）及血脂改善情况均明显优于对照组。提示六味五灵片联合盐酸二甲双胍片治疗脂肪肝具有良好的协同作用，两药合用能够更好地改善肝功能，对稳定病情、提高脂肪肝患者的治愈率具有很好的临床意义。

3.4药物性肝损伤在魏兆勇[25]等人所作的关于六味五灵片对肺结核化疗所致药物性肝损伤防治作用临床观察中，肺结核病患者56例均采用国际短程化疗方案2HRZE/4HR进行抗结核治疗，疗程共6个月。治疗组患者应用六味五灵片至抗痨疗程结束；对照组应用复合维生素B和肌苷片至疗程结束。结果治疗组肝损害发生率13.3%，明显低于未应用护肝药物对照组的57.7%，说明六味五灵片对抗结核治疗产生的药物性肝损害有很好的防治作用。

3.5肝纤维化在六味五灵片对四氯化碳致大鼠肝纤维化的保护作用[26]一文中，研究表明六味五灵片可以明显降低由CCl4所致的大鼠血清中AST、ALT的升高，降低血清中升高的HA、LN和HyP含量，Masson染色提示其可以抑制肝脏胶原纤维的合成和沉积，具有抗肝纤维化作用；此外，六味五灵片还可明显升高损伤肝组织的GSH和SOD含量，降低MDA的含量，这些作用均提示六味五灵片有抗肝纤维化作用。在安纪红，李广明等人的研究中[27,28],结果均表明，六味五灵片联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化均能较好的降低血清ALT、AST、TBiL指标，明显降低血清肝纤四项，并能较好的改善影像学指标，疗效好于单用恩替卡韦。在肝纤维化的治疗方面，中医中药具有明显优势，通过多途径、多层次、多靶点的作用，能够延缓遏制肝纤维化甚至肝硬化这一复杂进程，其突出整体治疗观念，提倡扶正祛邪、标本兼治，既考虑到患者病情反复波动，湿热邪气未尽的因素，也顾及了患者因久病导致体虚肝肾不足，肝络淤阻的症结。因此，中西医结合治疗可取得满意的疗效。六味五灵片联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化正是中西医结合治疗优势的体现。

4.结语

六味五灵片是在五味子的基础上科学组方，运用中药君臣佐使，异病同治，治肝需补肾的原理，加入灵芝孢子粉、连翘、莪术、苣荬菜、女贞子，并且对每味药材进行了量化，采用了梯度醇沉技术和当今国际最先进的中药现代化超微粉技术研制而成的薄膜衣片，提高了药物生物利用度，达到疗效最大化。大量的临床试验表明，六味五灵片是配方科学的、安全、高效、稳定的抗肝损伤新药，适用于多数慢性肝病患者。尤其适用于肝肾不足，邪毒淤热互结症候的患者。并且与抗病毒药物联合治疗肝纤维化也是值得推荐的。六味五灵片在治疗慢性乙型肝炎转氨酶升高，酒精性肝炎，脂肪性肝炎，肝纤维化等方面的作用是值得肯定的，充分的体现了临床应用中成药抗肝损伤治疗安全、稳定的优势。值得临床进一步推广应用。

参考文献

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