非酒精性脂肪性肝病的药物治疗

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是目前最常见的慢性肝病。在西方国家，影响约30%的普通人群，已成为严重的公共卫生问题。该病的患病率在全球范围内持续增加，与肥胖症的增加成平行关系。最近调查表明，4或5个美国成年人中就有1例患NAFLD。

对于NAFLD目前没有被批准的治疗方案。众多研究表明减轻体重是唯一有效的治疗方法。一项随机对照Meta分析提示减轻5%的体重可改善脂肪变，但如果想改善坏死性炎症和全身疾病状态，则需要减轻更多的体重。FDA也没有批准任何用于治疗非酒精性肝炎（NASH）的方案，对于早期患者和已进展为肝纤维化的患者，亟需更好的诊断和治疗策略。

NAFLD的治疗包括改变生活方式和应用增加胰岛素敏感性，缓解肝脏炎症和纤维化的药物治疗。减重可降低肝酶和胰岛素抵抗水平。即使饮食干预和运动为一线治疗方案，但患者的依从性差，所以常常需要药物或手术疗法。

潜在治疗方案

1.提高代谢状况

（1）ω-3脂肪酸

目前，美国正在进行一项关于ω-3脂肪酸治疗NASH的大型多中心研究。有望成为治疗NAFLD患者高甘油三酯血症的一线用药。另外有研究表明，多不饱和脂肪酸（PUFA）可改善NAFLD患者的肝脏脂肪变、胰岛素抵抗和生化指标，补充ω-3PUFA可能减少肝脏脂肪水平。

（2）胰岛素增敏剂

近期研究表明，应用吡格列酮30mg/d持续96周可改善组织学特征，特别是肝纤维化水平，可修复脂肪性肝炎，改善ALT、AST、肝脏脂肪变及肝小叶组织炎症程度。应用吡格列酮15mg/d持续8周空腹血糖、甘油三脂和血清胰岛素水平明显下降。经肝穿证实为NASH的非糖尿病患者，应用16周吡格列酮可明显降低胰岛素抵抗评分。

30%的NASH患者，应用二甲双胍可改善肝脏组织学改变及ALT水平，这些可能是由于其减轻体重的作用导致的。

有证据表明双胍类药物（二甲双胍）和噻唑烷二酮类药物（吡格列酮和罗格列酮）对肝脏组织学改变有正面影响，但也有一些副作用，如增高心血管事件风险，促进骨质流失，导致骨质疏松和增加骨折的发生率，特别是在绝经后妇女容易发生。对于患有膀胱癌的患者，FDA建议避免吡格列酮的应用。

美国肝病研究协会、美国胃肠病协会指南推荐对于肝穿证实的NASH患者，可应用吡格列酮治疗，但长期应用该药的疗效和安全性有待进一步研究。

2.抗氧化剂

（1）维生素E

维生素E为一种亲脂的抗氧化剂可抑制脂质过氧化，抑制炎性细胞因子（如TNFα），降低转氨酶水平，改善肝脏脂肪变和炎症，延缓NAFLD的发展。而另一项研究表明，应用维生素EIU/天会增加患前列腺癌的风险。

当前指南推荐对于肝穿证实NASH的非糖尿病患者，予维生素EIU/天治疗可改善肝脏组织学改变，应被视为一线用药。

（2）甜菜碱

脂肪组织功能紊乱，表现为胰岛素抵抗和/或细胞因子生成失调，不仅在疾病早期也在进展为NASH和肝硬化阶段起重要作用。甜菜碱存在于多种食物中的一种天然成分，剂量从3～30g/天都为安全剂量。因此，不像其他胰岛素增敏剂存在潜在副作用，可能成为一种理想的治疗NAFLD的药物，但还需进一步评估。

3.减肥药

（1）奥利司他

奥利司他是一种抑制肠道脂质吸收的减肥药物。可阻止饮食中大约30%的甘油三酯的吸收。通过减少10%的体重，可降低糖化血红蛋白和AST/ALT水平，同时可改善肝脏脂肪变和纤维化程度。被视为治疗NAFLD的潜在用药。

研究发现，与改变生活方式相比，奥利司他没有呈现出更好的心血管代谢和组织学改变。缺乏奥利司他治疗NASH的有效证据，故该药物并未推荐为治疗NASH的有效方案。

4.细胞保护药

（1）熊去氧胆酸

在NAFLD患者，细胞保护药的机制是通过阻止细胞凋亡和下调炎症级联反应。熊去氧胆酸（UDCA）是研究最多的，被视为对NASH可能有效的药物。然后一项多中心双盲安慰剂对照试验表明UDCA用于治疗NAFLD，未发生明显的生化学和组织学改变。目前该药未推荐为治疗NASH用药。

（2）已酮可可碱

已酮可可碱作为抗TNF药物，可直接阻断炎症进程。多项研究发现该药安全性、耐受性好，并可改善NASH患者的转氨酶水平和组织学改变。然而也有许多研究指出已酮可可碱并不能降低转氨酶水平。因此还需要进一步研究来明确已酮可可碱治疗NAFLD/NASH的效果。

5.降脂药

（1）他汀类药物

目前研究最多的降脂药为他汀类药物，他汀类药物是通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶来发挥作用的。最初认为他汀类药物治疗高脂血症时可引起肝脏转氨酶升高，损害肝脏功能；然而，研究表明对于NAFLD患者应用他汀类药物是安全的。该药可改善NASH患者的肝脏生化学指标和组织学改变。

对于NAFLD和NASH患者，缺乏证据表明他汀类药物可增加严重药物性肝损伤的风险，因此他汀类药物可用于治疗NAFLD和NASH。

（2）依泽替米贝

依泽替米贝是另一种降脂药，该药可选择性抑制肠道胆固醇的吸收。目前尚未发布任何关于该药的临床试验研究。

6.其它

（1）益生菌和合生元

嗜热链球菌和乳酸杆菌和双歧杆菌已被用来预防和治疗胃肠道炎症。肠道微生物对胰岛素抵抗、肝脏脂肪变、肝脏炎症和纤维化的发展中发挥作用。因此，提出了益生菌和合生元对治疗NAFLD/NASH的潜在益处。有研究表明，合生元可降低ALT水平。益生菌和合生元对NAFLD/NASH的疗效需要进一步临床试验来证实。

（2）血管紧张素受体阻滞剂

肾素-血管紧张素-醛固酮系统可调剂胰岛素敏感性，并与NAFLD/NASH的发病机制相关。研究表明氯沙坦可改善血清转氨酶水平和肝脏组织学改变。但对于血压正常者，需注意其降压作用。

小结

他汀类药物治疗高脂血症似乎是安全的，并且可降低NAFLD患者的转氨酶水平。根据最近的临床试验，对于NASH患者，奥利司他、UDCA和抗氧化剂可用于辅助治疗。

适度并持续的体重减轻，规律运动和饮食结构的改变可改善肝脏生化学和组织学异常。目前，胰岛素增敏剂和维生素E被视为最有前景的药物，但需注意他们引起的副作用。改变生化方式、减轻体重和药物治疗法联合起来对于NASH是普遍适用的。