前沿己酮可可豆碱可有效治疗伴有糖尿病

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　己酮可可豆碱是一种甲基黄嘌呤化合物和非选择性磷酸二酯酶抑制剂，能够产生血管舒张效应。它最初被用来治疗间歇性跛行，后来被广泛用来治疗周围血管性疾病、缺血性损伤、肝损伤如肝缺血和再灌注损伤、酒精性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎。它的作用机制是抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）的合成。许多临床试验已经证明了己酮可可豆碱对治疗非酒精性脂肪性肝病的疗效。

非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）包括单纯性脂肪肝、脂肪型肝炎、肝纤维化和肝硬化等，是在不过度饮酒地情况下脂肪在肝脏中的异常堆积。在全球范围内，非酒精性脂肪肝患者的数量在过去20年内迅速增加，最新数据显示NAFLD在美国和亚洲的发病率分别为25~30%和12.6~50%。此外，NAFLD在儿童中的发病率为3~10%。这些数据都表明NAFLD已成为公共健康问题。

NAFLD被认为是一种肝脏代谢综合征，经研究，它与肥胖、胰岛素耐受性以及Ⅱ型糖尿病的相关性越来越大。有75%的Ⅱ型糖尿病和50%的血脂异常的患者都患者NAFLD。而且，伴有NAFLD和对胰岛素耐受的糖尿病患者发展为慢性肾脏疾病的风险增加2倍，死亡率升高2.2倍。目前，对于非酒精性脂肪肝并没有可用的药物，主要的治疗方式包括生活方式的改变、健康饮食、减肥和控制体重，并进行有规律的体育活动。因此，能够有效治疗Ⅱ型糖尿病和NAFLD的药物是被迫切需要的。

己酮可可豆碱是一种甲基黄嘌呤化合物和非选择性磷酸二酯酶抑制剂，能够产生血管舒张效应。它最初被用来治疗间歇性跛行，后来被广泛用来治疗周围血管性疾病、缺血性损伤、肝损伤如肝缺血和再灌注损伤、酒精性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎。它的作用机制是抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）的合成。许多临床试验已经证明了己酮可可豆碱对治疗NAFLD的疗效。尽管这些临床试验结果表明，己酮可可豆碱能够显著降低谷氨酸草酰乙酸转氨酶（GOT）和谷氨酸丙酮酸转氨酶（GPT）的水平，并能够改善非酒精性脂肪肝炎患者的肝组织病理学状况，但仍需要更多的结构严谨的实验结果来证明它的功能。

今年9月，Nature杂志刊登了中国科学家关于己酮可可豆碱对非酒精性脂肪肝伴糖尿病的研究成果，详细地阐述了己酮可可豆碱在这一领域的疗效及应用。研究者建立了合并NAFLD和糖尿病的动物模型，采用高脂饮食诱导小鼠肥胖，给予小剂量的链脲霉素诱导小鼠高血糖以模拟糖尿病晚期。先前的研究已经证明，在肥胖小鼠体内注入3倍的低剂量链脲霉素即可引发代谢紊乱的Ⅱ型糖尿病。在研究者的初步预实验中，给肥胖小鼠注射2次40mg/kg的链脲霉素，在无严重体重丢失或死亡的情况下诱发小鼠高血糖。

研究者将经高脂饮食诱导的肥胖小鼠随机分为两组，其中一组给以己酮可可豆碱（mg/kg）的药物治疗，另一小组做空白对照试验，同时设未经诱导的正常小鼠组为对照。

在初始的8周内，研究者在给药组和经诱导空白对照组的小鼠体重及食物摄入量变化均无差异。在第9周给三组小鼠均注射2次链脲霉素后，给药组和诱导空白组的小鼠血糖浓度上升幅度一致，均高于未经诱导的正常小鼠组。然而，在第13周和第17周，给以注射己酮可可豆碱组的小鼠的血糖浓度下降，而空白对照组的小鼠血糖浓度持续升高。给以己酮可可豆碱小组的小鼠的平均胰岛素浓度与未经诱导的正常小鼠组无差异，是空白对照组小鼠的2倍。此外，研究者对小鼠的胰岛素耐受指数做了测试，发现给以己酮可可豆碱小组的小鼠的胰岛素耐受指数与未经诱导的正常小鼠组一致，是空白对照组小鼠的1/2。

研究者还进行了口服葡萄糖耐量试验以探讨己酮可可豆碱对糖耐量的影响，结果表明，给以己酮可可豆碱小组的小鼠对血糖的调节能力高于经诱导的对照小鼠组，在90分钟和分钟后，给以己酮可可豆碱小组的小鼠的血糖弄已出现明显的下降趋势，而经诱导的对照组小鼠的血糖浓度仍处于较高水平。这些数据都说明了己酮可可豆碱能够有效缓解高血糖争创，改善小鼠的糖耐量，降低肥胖小鼠对胰岛素的耐受性。

另一方面，经诱导的空白对照组表现出了相当严重的小泡和大泡脂肪性病变。研究者观察到在NAFLD合并了Ⅱ型糖尿病的小鼠相对于仅仅用高脂肪饮食诱导的小鼠来说，表现出了更严重的肝脏脂肪性病变，这意味着高血糖及胰岛素耐受能够加重肝脏的脂肪性病变。此外，在经诱导的空白对照组的小鼠体内，研究者检测到了脂肪在肾脏的堆积，这说明在该组小鼠体内出现了全身代谢紊乱。而且，2次注射低剂量的链脲霉素以及机体代谢紊乱有可能导致胰岛的萎缩。研究者基于微观分析计算了肝脏的脂肪面积，从而计算出各病例切片的平均脂质区域面积，结果表明，给药组小鼠的肝脏脂肪面积明显低于经诱导的对照组小鼠，这表明己酮可可豆碱能够改善脂肪在肝脏的堆积。更重要的是，给药组小鼠在接受己酮可可豆碱的治疗后，肝重量也恢复到了正常水平。基于组织病理学检查以及肝脏脂质区和肝脏重量的测量结果，研究者认为，己酮可可豆碱能够有效改善NAFLD合并了Ⅱ型糖尿病的小鼠模型的脂肪肝。

总的来说，该研究所建立的小鼠肥胖和高血糖模型，具有胰岛素耐受性、糖耐量降低、肝脏脂质沉积以及肾、胰腺损伤等特点，可以作为糖尿病并发非酒精性脂肪肝的动物模型。在该病例模型中，己酮可可豆碱能够有效缓解小鼠的代谢紊乱，改善小鼠机体的胰岛素耐受性，减少脂质在肝脏的堆积，是一种值得进一步开发的化合物。

来源：制药在线

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