医学知识非酒精性脂肪肝的药物治疗进展

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholfattyliverdisease，NAFLD）是指过多的脂肪以甘油三酯（脂肪变性）的形式在肝脏中堆积。其定义为首先肝脏影像学或组织学证实存在肝脂肪变性，其次无导致继发性肝脂肪变性的其他因素，例如饮酒、药物、遗传基因异常等。疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholicsimplefattyliver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis，NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌。NAFLD若进展为NASH，发生肝硬化，肝衰竭和肝细胞癌的危险将大大增加，据报道在10年内，NASH患者肝硬化发病率15%～25%，最终死于肝病的约30%～40%。

NAFLD不仅是欧洲发达国家的第一大肝病，在全球范围内也正迅猛增加，在我国同样如此，已成为富裕地区第一大慢性肝病。同样作为代谢综合征（metabolicsyndrome，MS）的一个重要组分，NAFLD愈来愈受到相关学科研究者的重视。NAFLD患者的治疗除了对肝病本身的治疗，还应积极治疗可能并存的胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）、2型糖尿病（type2diabetes，T2DM）、肥胖、高脂血症等。目前研究认为NAFLD的治疗包括非药物治疗——生活方式改变、药物治疗两方面，前者为治疗NAFLD的基础，药物治疗在改变生活方式的基础上才能更好地发挥治疗作用。目前治疗NAFLD的主要药物包括胰岛素增敏剂、抗氧化剂、微生态制剂、降脂药、减肥药、保肝抗炎药物及中药。

一、胰岛素增敏剂

二甲双胍：此药可以减少肝糖的生成、增加外周组织对于葡萄糖的摄取和利用，故二甲双胍可改善肝脏胰岛素抵抗，并改善外周器官对胰岛素的敏感性，从而可以促进脂肪酸的氧化，同时还达到抑制脂肪生成的目的。

噻唑烷二酮：该类药物为过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（peroxisomeproliferatoractivatedreceptor-γ，PPAR-γ）的配体，能活化PPAR-γ，而改善胰岛素抵抗、参与糖脂代谢，并能抑制瘦素表达及肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）表达，从而起到减少肝脏脂质沉积及抑制肝脏炎症和纤维化形成的作用，目前在2型糖尿病的治疗中应用广泛，近年将其作为NAFLD治疗的新途径成为了新的研究热点。

其他：胰高糖素样肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）是由小肠Ｌ细胞分泌的一种肠促胰岛素（incretin），主要受摄食诱导分泌，主要作用为刺激葡萄糖依赖的胰岛素分泌、诱导β细胞增殖、抑制餐后糖原释放和延缓胃排空。

二、抗氧化剂和肠道微生态制剂

目前的研究认为胰岛素抵抗与氧化应激、脂质过氧化是导致NASH发生的“二次打击”，从而引起肝脏炎症、坏死，肝纤维化形成及细胞凋亡主要与氧化应激、脂质过氧化密切相关。所以应用抗氧化剂和肠道微生态制剂以改善氧化应激、抗感染、抗凋亡，从而达到防治“二次打击”的作用。

抗氧化剂中目前研究较为明确的是维生素E，基于PIVENS研究证实了维生素E（IU/d）改善无糖尿病的成年NASH患者的肝组织学损伤，美国肝病学会脂肪肝诊疗指南推荐维生素E为成年无糖尿病的NASH患者的首选用药，但暂不推荐维生素E治疗合并糖尿病的NASH，没有肝活组织检查资料的NAFLD及NASH肝硬化或隐源性肝硬化，并且可能与心力衰竭和增加死亡风险相关，男性还应警惕前列腺癌发病率升高。

肠道微生态环境在维持肝肠轴生理调控过程中起重要作用，益生菌和益生元制剂可调节肠道菌群，减少肠源性内毒素的产生和内源性乙醇的产生，从而改善肝脏氧化应激和炎性损伤、延缓NAFLD患者肝病进展和改善机体的代谢异常。

三、降脂药物

NASH患者并非均需要进行降脂治疗，伴有血脂异常的NASH患者进行综合治疗3～6个月无效则需要进行降脂治疗，以降低发生心脑血管疾病的危险性。合并冠心病或具有2个以上冠心病危险因素者需要应用贝特类或他汀类降脂药物治疗。

四、减肥药

目前减肥药的代表药物主要是奥利司他（orlistat）和西布曲明（sibutramine）。既往研究认为减肥药可能改善NAFLD患者的胰岛素抵抗，从而在一定程度上可以抑制NAFLD患者肝脂肪变性及纤维化的形成，但目前关于减肥药治疗NASH的研究尚少，故疗效并未肯定。

五、中药

现代药理学研究证明，丹参具有活血化瘀、改善微循环、抑制胶原纤维增生、抗纤维化的作用，并具有抗自由基和抗脂质过氧化作用；何首乌所含均二苯烯成分具有改善大鼠的脂肪肝的肝功损害及减少肝脏过氧化脂含量的作用，而且何首乌富含磷脂能促进肝内胆固醇、类脂的代谢，从而减少肝内脂肪堆积。泽泻能改善肝脏脂肪代谢，抑制肝内胆固醇的形成，抑制外源性胆固醇吸收，从而达到治疗脂肪肝的作用。

六、其他

微粒体甘油三酯转移蛋白（microsomaltriglyceridetransferprotein，MTP）与极低密度脂蛋白（verylowdensitylipoprotein，VLDL）主要在肝细胞中合成，是内源性甘油三酯由肝内运往肝外的主要形式。而MTP主要分布在肝细胞微粒体及内质网内，是VLDL合成和分泌所必需的脂质转移蛋白，其表达受损或活性丧失可诱发肝细胞脂肪变性，并诱发NASH发病。所以，研制肝细胞MTP激活剂则可能为NASH治疗提供一种新的有效药物。

综上，NAFLD的治疗应以改善胰岛素抵抗为首要目标，积极防治代谢综合征，减少动脉粥样硬化、2型糖尿病、急性心脑血管事件，从而改善NAFLD患者生活质量和延长存活时间；其次还应积极减少肝脏脂肪沉积，尽量避免“二次打击”发生，减少NASH和肝功能失代偿发生，如果NAFLD患者已进展至NASH则需阻止肝病进展，减少或防止肝硬化、肝癌及其并发症的发生。治疗NAFLD药物的研制正在突飞猛进，不久将会有更多更好疗效的药物研制出来，但目前尚无治疗NAFLD的特效药，而NAFLD是一种不良生活方式导致的代谢紊乱性疾病，其防治不能仅仅依靠药物治疗，主要需要改变不良生活方式、纠正不良饮食习惯、适当增加有氧运动、合理控制体重，在此基础之上，配以合理药物治疗才能取得最好疗效。

摘自：中华临床医师杂志(电子版)年10月第9卷第20期